Mesoblast的啟示：中國干細胞企業(yè)能否迎風(fēng)而上？
2024年12月18日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批準了Mesoblast公司骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（MSCs）產(chǎn)品Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治療2個(gè)月及以上兒科患者的類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）。這一消息鼓舞了整個(gè)干細胞行業(yè)的士氣，打破了干細胞不能成藥的謠言。
干細胞藥物是超脫于小分子藥物之外的一類(lèi)新的藥物，產(chǎn)品復雜而且有多種活性，其成藥之路存在著(zhù)諸多困難和不確定性。2013年，Mesoblast（2004年成立）從Osiris（1992年成立）手中接過(guò)remestemcel的接力棒，并孤注一擲將其推向上市，用了將近12年的時(shí)間。如果疊加Osiris在加拿大和新西蘭市場(chǎng)的努力，骨髓間充質(zhì)干細胞藥物拿到美國FDA的認可，至少花費了20年的時(shí)間。
01
拓寬視野 沿著(zhù)成功者的軌跡堅定不移
不同于現有藥物比較成熟的成藥性評價(jià)體系，MSCs由于其動(dòng)態(tài)變化性、作用復雜性、體內監測難等特點(diǎn)導致其藥效可預測性低，作用機制不明確。因此，在MSCs的成藥性研究中，如何解決體外效價(jià)指標與臨床療效相關(guān)性差、藥動(dòng)學(xué)數據無(wú)法解釋藥效作用機制等問(wèn)題，是橫亙在產(chǎn)品上市前的重要難題。
實(shí)際上，Mesoblast同樣在這方面屢次碰壁。Mesoblast前2次向FDA提交的臨床上市申請，都被FDA否決了。FDA在回復中反復提及效力測定和藥學(xué)的問(wèn)題。盡管Mesoblast準備了詳細且具有說(shuō)服力的臨床試驗數據（這些研究主要有275研究、GVHD 001/002研究和280研究，涵蓋多個(gè)國家和地區的500多例患者），并且取得了非常不錯的臨床效果。
Mesoblast此前提出的干細胞作用機制（Mechanism of Action，MOA）是，干細胞通過(guò)下調促炎細胞因子、增加抗炎細胞因子，將自然產(chǎn)生的抗炎細胞招募到相關(guān)組織中，來(lái)對抗與多種疾病相關(guān)的炎癥過(guò)程。
MSC通過(guò)TNF-α介導活化NF-kB而發(fā)揮免疫抑制作用，并通過(guò)siRNA干擾技術(shù)驗證了降低或敲除TNFR1會(huì )降低MSC的淋巴細胞抑制能力，不同表達水平的TNFR1與細胞的淋巴細胞抑制能力成一定的相關(guān)性。因此，Mesoblast將TNFR1作為Remestemcel生物功能的放行指標，并且在臨床試驗中觀(guān)察到了TNFR1表達水平與臨床治療效果的相關(guān)性。
干細胞修復損傷、調控免疫，是一個(gè)非常復雜的過(guò)程。如何在如此復雜的過(guò)程中找到標志性物質(zhì)，提出合理的作用機制模型，并將其MOA與臨床結果形成充分必要條件，是中國干細胞藥企在提交NDA申請（New Drug Application）前必須解決的問(wèn)題。
02
虛懷若谷 剖析研判尋找差距
FDA生物制品評估與研究中心（CBER）主任Peter Marks博士表示：“Ryoncil的批準標志著(zhù)細胞療法在治療危及生命的疾病方面取得了歷史性進(jìn)展，尤其是面對目前治療選擇有限的兒童患者。Ryoncil的獲批充分體現了FDA致力于支持開(kāi)發(fā)安全有效，并能顯著(zhù)改善患者生活質(zhì)量的創(chuàng )新療法。”
這反映了藥監當局對創(chuàng )新藥物的態(tài)度，解決未被滿(mǎn)足的臨床需求。我們或許應該在臨床方案的制定上多花些心思，不跟風(fēng)、不盲從，選擇合適的臨床策略，有效挖掘潛在的臨床獲益或受益人群，最大程度爭取藥監當局的支持。
我國干細胞企業(yè)能否借著(zhù)Mesoblast的東風(fēng)順勢而上，獲得國家藥品監督管理局的認可，則需要企業(yè)多問(wèn)自己幾個(gè)問(wèn)題，評估自己在工藝穩定性、臨床研究與藥效學(xué)研究等方面的差異，計算我們還有多長(cháng)的路要走？
首先，工藝穩定性方面，是否找到合適的關(guān)鍵質(zhì)量屬性？能否實(shí)現干細胞產(chǎn)品的規?；a(chǎn)？
其次，臨床研究方面，是否制定了合適的臨床策略，是否有合理的臨床設計方案，能否拿到強有力的臨床支持數據？
再次，藥效研究方面，作用機制研究是否經(jīng)得起推敲？是否找到了合適的藥效學(xué)指標，并能在臨床數據中得到證實(shí)？
03
創(chuàng )新引領(lǐng) 推動(dòng)行業(yè)未來(lái)發(fā)展
作為干細胞制藥領(lǐng)域的杰出代表, 九芝堂美科(北京)細胞技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)九芝堂美科）在中國干細胞成藥道路上持之以恒，不斷探索，矢志不渝地走在科技創(chuàng )新與品質(zhì)卓越的最前沿。
九芝堂美科深知，工藝影響療效，影響臨床進(jìn)度，甚至影響未來(lái)的商業(yè)模式。九芝堂美科在美國Stemedica公司的干細胞技術(shù)基礎上，不斷創(chuàng )新，突破自我，建立了自己的核心競爭力——特殊的低氧培養工藝及國際領(lǐng)先的規?；瘮U增能力，解決了制約行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。目前，九芝堂美科具備從單一骨髓來(lái)源生產(chǎn)1000萬(wàn)份成品的擴增能力（每份成品為5000萬(wàn)個(gè)細胞）,積累了百余批干細胞產(chǎn)品的生產(chǎn)經(jīng)驗，實(shí)現了間充質(zhì)干細胞產(chǎn)品優(yōu)異的批間一致性。
藥品質(zhì)量之于干細胞制藥企業(yè)，就如同基石之于大廈，是企業(yè)生存與發(fā)展的根本。九芝堂美科始終將細胞質(zhì)量視為企業(yè)的生命線(xiàn)，在堅實(shí)的工藝基礎上，建立了完善的質(zhì)量管理體系及標準化的質(zhì)控方案（鑒別、效力、質(zhì)量、純度和劑型等）。公司送檢了4個(gè)不同供者來(lái)源的人骨髓間充質(zhì)干細胞細胞庫、制劑、原液、高代次產(chǎn)品，共計16種樣品至中國食品藥品檢定研究院進(jìn)行復核檢驗，檢測結果全部合格。這表明九芝堂美科的“人骨髓間充質(zhì)干細胞”產(chǎn)品在基本生物學(xué)屬性、微生物學(xué)安全性、生物學(xué)安全性、生物學(xué)有效性方面已達到國家要求的臨床應用標準。
九芝堂美科充分發(fā)揮先鋒企業(yè)的引領(lǐng)作用，基于核心的干細胞新藥工藝開(kāi)發(fā)能力、規?；a(chǎn)能力與質(zhì)控檢測服務(wù)能力，搭建干細胞CQDMO（Contract Quality, Development and Manufacturing Organization，CQDMO）服務(wù)平臺，為產(chǎn)業(yè)相關(guān)企業(yè)和科研機構提供CQDMO一站式全流程服務(wù)，包括干細胞建庫、工藝開(kāi)發(fā)、方法學(xué)開(kāi)發(fā)與確認、注冊申報等，滿(mǎn)足干細胞相關(guān)企業(yè)從早期研發(fā)、研究者發(fā)起的臨床試驗（(Investigator Initiated Trials， IIT ），到新藥臨床試驗（Investigational New Drug，IND）、商業(yè)化生產(chǎn)的要求，更加高效地推進(jìn)干細胞新藥的研發(fā)進(jìn)展與上市進(jìn)程。
“萬(wàn)丈高樓平地起，一磚一瓦皆根基”，藥品生產(chǎn)不能投機取巧，更不能閉門(mén)造車(chē)。九芝堂美科希望借助其CQDMO服務(wù)平臺，不僅為干細胞企業(yè)提供滿(mǎn)足中美申報要求的GMP廠(chǎng)地、專(zhuān)業(yè)的人員團隊及完善的質(zhì)量管理體系，更基于自身經(jīng)驗提供專(zhuān)業(yè)的指導，如生產(chǎn)策略的制定、質(zhì)控方法學(xué)的開(kāi)發(fā)與注冊申報資料的準備等，與行業(yè)同仁攜手共進(jìn)、合作共贏(yíng)，共同推動(dòng)我國干細胞行業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步。
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